Il nome deriva dalla chiesa attorno alla quale nell’anno Mille, la popolazione venne raggruppata dagli abati cassinesi per proteggerla dalle incursioni saracene.

Negli archivi dell’Abbazia di Cassino viene menzionato per la prima volta in documenti del 961 quando l’abbazia ottenne un vasto territorio del cassinate in donazione dai principi longobardi. Il paese è sempre stato in stretto rapporto con i benedettini ai quali dovevano versare la decima parte dei prodotti della terra e la terza del vino, ma potevano pascolare liberamente il loro bestiame.

Agli inizi del Cinquecento fu coinvolta nelle guerre tra spagnoli e francesi e venne depredarono dalle truppe papali.

Dopo l’unità d’Italia Sant’Ambrogio ha visto una massiccia emigrazione fino agli anni venti quando venne costruito un ponte sul Garigliano.

Durante la seconda guerra mondiale i tedeschi posero a Sant’Ambrogio sul Garigliano i loro comandi operativi e il paese venne quasi completamente distrutto.

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