La leggenda narra che Sezze sia stata fondata da Ercole e che il suo nome derivi dalle setole del leone che l’eroe usava per coprirsi. Il leone è raffigurato nello stemma della città.
Conquistata da Roma, fu scelta per custodire i prigionieri cartaginesi durante la seconda guerra Punica per la sua posizione isolata e fortificata. Nel periodo romano Sezze era famosa per la bontà dei suoi vini, lodati da Marziale, Giovenale e Cicerone.
Nel medioevo ha avuto molte vicissitudini in quanto si trovava lungo la via pedemontana di comunicazione tra il nord e il sud del Lazio e fu scelta come luogo di soggiorno dai papi: Gregorio VII, Pasquale II e Lucio III.
Nel 1690 a Sezze fu fondata l'Accademia Scientifica letteraria degli Argonauti, una delle prime in Italia.
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